皮肤松弛,法令纹越来越深;精力变差,生个小病也得休整良久;骨量减少,磕碰一下就发生了骨折……随着年龄的增长,这些衰老标志也“纷至沓来”,提示我们青春不再。护肤品、保健品、运动健身……人们都渴望通过可靠有效的手段重返年轻时候的活力,从而延缓甚至逆转衰老,改善衰老引起相关的症状。

  近日,来自四川大学口腔疾病研究国家重点实验室/华西口腔医院的袁泉教授团队在权威期刊Nature Communications发表论文表明,天然代谢物α-酮戊二酸(Alpha-ketoglutarate, αKG)能有效延缓衰老相关的骨质疏松,改善老龄MSCs的细胞活性,提示αKG在骨质疏松治疗中的临床应用前景。

  如何抵抗衰老,如何缓解衰老引起的相关疾病或症状,一直以来都是科学家们关注的热点问题。衰老表现为细胞、组织、器官水平上慢性和进展性的功能失调,导致机体对外界的不良刺激的抵抗力减弱,因此更易罹患各种疾病。骨质疏松作为最具代表性的衰老相关疾病之一,是骨骼微环境中各组分(细胞、细胞因子、免疫反应等)的功能活动失调所致,而骨髓间充质干细胞(Mesenchymal stem/stromal cells, MSCs)定向分化的紊乱被视为其中的重要因素。

  α-酮戊二酸(Alpha-ketoglutarate, αKG)作为三羧酸循环中的关键性中间代谢产物,不仅是细胞信号转导的关键分子,也是能量代谢的重要载体。2014年,先后发表于Nature的两项研究均提示了α-酮戊二酸在抗衰老方面的潜在前景。α-酮戊二酸不仅能维持胚胎干细胞的多向分化潜能,还能有效延缓线虫的衰老,明显延长线虫的寿命。最新发表于Cell Metabolism的研究表明,在饮食中添加α-酮戊二酸可延长小鼠寿命并降低其晚年死亡率。然而,α-酮戊二酸对于衰老相关骨代谢活动的影响和机制尚待研究。

  因此,袁泉教授带领的研究团队将目光聚焦于潜在的抗衰老分子——α-酮戊二酸,探究其在衰老相关骨质疏松中的作用和分子机制。该课题组发现,相比年轻小鼠/大鼠,老龄小鼠/大鼠的αKG循环水平明显下降,而饮水中添加α-酮戊二酸能有效提高老龄小鼠和老龄大鼠αKG血清含量。数据显示,α-酮戊二酸饲喂可增加老年小鼠的剩余骨量并减缓成年小鼠的增龄性骨丢失,提高骨代谢活性;促进老龄大鼠的骨缺损修复速度和骨改建活性。

  进一步的研究表明,体外给予α-酮戊二酸能有效提高MSCs细胞内αKG水平,改善老龄MSCs的增殖活性、克隆形成能力和迁移能力等一系列基本特性,尤其是成骨向分化能力。同时,α-酮戊二酸能延长MSCs 的体外培养寿命,下调衰老相关基因的表达,改善衰老相关标志物在细胞内的累积。机制方面,研究人员发现α-酮戊二酸可通过下调老龄MSCs中H3K9me3 和 H3K27me3的整体水平以及两者在关键靶基因启动子上的富集,改善老龄MSCs衰老相关表型并促进MSCs成骨分化活性能。

  由此,这一突破性的研究首次阐明了α-酮戊二酸在改善衰老相关骨质疏松中的积极作用并深入揭示了其中的分子机制,提示其作为一种潜在的、新型且安全的天然分子,在未来的抗衰老治疗,特别是衰老相关骨质疏松治疗中的巨大前景。